A Debreceni Tudományegyetem elődjének a több mint 400 éves Református Kollégium tekinthető, ahol az 1750-es években Hatvani István a kollégium professzorának munkája fordulópontot jelentett a magyarországi természettudományok oktatásában: matematika és filozófia mellett többek között kísérleti fizikát, kémiát, állattant, orvosi biológiát tanított.
A XIX. század második felében merült fel az egyetem építésének gondolata és Debrecen város törvényhatósági bizottsága 1906-ban megbízta Kenézy Gyula, bábaképezdei igazgató főorvost a tudományegyetem létrehozására szervezett előkészítő bizottság irányításával, aki mindent elkövetett, hogy a teológiai, bölcsész és jogtudományi fakultás mellett az orvosi kar is létrejöjjön. 1912-ben Ferenc József törvénycikkelyben rendelkezett a debreceni egyetem felállításáról, valamint egy oktatási célnak megfelelő közkórház felállításáról. Az egyetem szabályzata szerint az egyetemnek öt kara lett, köztük az orvostudományi kar.
Kenézy - mint az építkezés kormánybiztosa - közbenjárására 1914 márciusában az orvosi kar építkezése indult meg elsőnek a KORB FLÓRIS által tervezett Debreceni Egyetemen. Az I. világháború kitörése azonban megfékezte a kezdeti nagy lendületet.
Bár ezekben az években önálló orvostudományi kar még nem volt, de a teológiai, valamint a jog és államtudományi kar egyes tantárgyai és előadói összefüggésbe hozhatók a későbbi orvosi kar tárgyaival és professzoraival.
1918. október 23-án történt meg a tudományegyetem felavatása, doktoravatással. Ekkor az orvosi kar épületei közül csak az ún. felvételi épület volt kész. A klinikák átadása 1923-ban kezdődött el és 1927-ig tartott. Az új komplexum - felépülése után - Európa egyik legszebb klinikája lett.
1918. október 19-én az egyetem orvostanári gyűlést tartott, melyen Kenézy Gyula korelnök indítványt tett a debreceni magyar királyi tudományegyetem orvoskarának megalakítására. A gyűlés az indítványt elfogadva egyhangú határozattal kimondta az Orvosi Kar magalakítását. Dékánjául megválasztották Kenézy Gyulát, a prodékán Orsós Ferenc, a kari jegyző Vészi Gyula lett.
Az Orvosi Kar sokévi előkészítő munka és Kenézy Gyula fáradhatatlan munkássága és energiája eredményeként 1921. november 4-én nyílt meg. A megnyitót Kenézy Gyula ny. r. tanár, mint az orvosi tantestület szeniora tartotta. A következő napokban már kezdetét is vette az oktatás.
A II. világháború jelentős károkat okozott az Egyetemnek. A fasiszta kormány Németországba akarta telepíteni az egyetemeket, de ennek a szándéknak Debrecen nem tett eleget. Mégis 1944. végén a kar 15 kinevezett professzora közül mindössze négyen maradtak Debrecenben: Sántha Kálmán, Bodnár János, Verzár Frigyes és Szalay Sándor. Ők biztosították a gyógyító munka folyamatosságát és az oktatás is megkezdődött november végén.
Egy évvel később – az 1945/46-os tanévben – már 116 oktató dolgozott díjas állásban, az orvostanhallgatók létszáma pedig 359-re emelkedett.
1946. végén kormányhatározat intézkedett a kettős tanszékek szétválasztásáról: az Anatómiai és Törvényszéki Orvostani, a Közegészségtani és Gyógyszertani, az Élettani és Kórtani ennek megfelelően önálló intézetté váltak.
Az oktatás mellett a tudományos kutatás is egyre nagyobb jelentőséget kapott. 1946-ban Sántha Kálmán dékán javaslatára a kari ülésekre a hallgatóság képviselőit is meghívták.
1951-ben a Minisztertanács kiadott rendelete értelmében az orvostudományi kar, kiemelkedve a tudományegyetemek szerkezetéből, önálló egyetemmé alakult és az Egészségügyi Minisztérium felügyelete alá került.
Az így létrejött DOTE folyamatosan több új épülettel bővült: Kórélettani és Mikrobiológiai Intézet épülete (1949), Művese Állomás (1970) Radiológia Klinika (1971), az Elméleti Tömb épülete (1973), Nőgyógyászati Klinika új szárnya (1982), II. és III. számú kollégium.
1977-ben az Általános Orvosi Kar mellett a Fogorvosi Szak is létrejött. 1988-ban Nyíregyházán az Egészségügyi Főiskola kezdte meg működését, mely hamarosan a DOTE karává fejlődött. 1997/98-tól, az orvosdiagnosztikai laboratóriumi analitikus szakon, debreceni székhellyel is megindult a képzés. 2008 szeptembertől az orvosi laboratóriumi és képalkotó diagnosztikai analitikus szak 3 szakirányával az Általános Orvostudományi Kar képzései közé tartozik.
1987-ben angol nyelvű orvosképzés indult be az egyetemen 49 fővel, ami a 2007/2008-es tanévre 870 főre növekedett. 2000-ben az angol nyelvű Fogorvosképzés is elkezdődött 12 fővel, jelenleg 223-an tanulnak az angol programon. 1996 szeptemberében a DOTE és KLTE közreműködésével gyógyszerészképzés indult 47 hallgatóval. Ezzel együtt kezdődött meg a Népegészségügyi Iskola működése és az Egészségügyi Fakultás kibővítése. A 2004/2005-ös tanévtől beindult az angol nyelvű gyógyszerészképzés is, ahol jelenleg 31-en tanulnak.
Az egyetemi autonómia létrejöttével párhuzamosan megvalósult az egyetemi doktori habilitáció és az egyetemi doktori (Ph.D) cím megszerzésének lehetősége (1995).